Was sind Bakteriophagen und wie wirken sie?

Bakteriophagen (griechisch: „Bakterienfresser“, kurz: Phagen) sind Viren, die darauf spezialisiert sind Bakterienzellen zu infizieren, sich in ihnen zu vermehren und diese dabei zu zerstören. Wenn dies geschieht, vollzieht sich ein komplizierter Prozess: der Phage erkennt die Bakterienzelle anhand ihrer Oberflächenstrukturen (Rezeptoren), adsorbiert mit seinen Schwanzfasern an dieser Stelle fest an die Zelle, injiziert sein Erbgut aus seinem Kopf (Capsid) durch seinen Schwanz in die Zelle und veranlasst sie zur schrittweise ablaufenden Produktion neuer Phagenpartikel. Dieser Prozess ist durch Enzyme gesteuert und ein Zusammenspiel von Bakterien- und Phagengenen. Auch an der Freisetzung der neuen Phagengeneration (Lyse) aus der Zelle sind Enzyme beteiligt durch deren Wirkung die Zelle platzt. Die Rezeptoren der Bakterienzellen, die von Phagen erkannt werden können, sind biochemisch bzw. feinstrukturell unterschiedlich. Phagen-Schwanzfasern und Bakterien-Rezeptoren müssen wie Schlüssel und Schloss passen, damit Phagen „wirken“ und damit die passenden Bakterien durch Lyse abtöten können.

 

 

 

Phagen kommen im Prinzip überall dort vor, wo das passende Bakterium zu finden ist. Aufgrund ihrer Rolle in der Natur sind sie recht umweltstabil und tragen wesentlich zur  Regulation der globalen bakteriellen Masse bei. Jedoch sind sie spezifisch und befallen fast immer nur Stämme innerhalb einer Bakterienart, selten überschreiten sie Artgrenzen. Phagen sind zwar lebendige Daseinsformen, die häufigsten in der Biosphäre, aber keine Organismen, da sie keinen Stoffwechsel haben. Bakterien und Phagen sind ubiquitäre Globetrotter, die ständiger Evolution unterliegen, und sie entwickeln sich gemeinsam in Co-Evolution weiter. Diese Prozesse finden in allen denkbaren natürlichen Habitaten statt, aber auch im menschlichen oder tierischen Mikrobiom. Erst allmählich wird die Rolle der Komplexität des menschlichen Mikrobioms, der Gesamtheit des mikrobiellen Lebens in und auf uns (Darm, Haut, Atemwege inkl. Lunge), erkannt. Dazu gehören v.a. auch Bakterien und Phagen, welche sich idealer Weise in einem Gleichgewicht befinden.

EM-Bild eines Coliphagen
Eingefärbtes Bild einer elektronenmikroskopischen Aufnahme eines Coliphagen (Leibniz-Institut DSMZ (I. Korf, J. Wittmann) und HZI, Zentrale Einheit für Mikroskopie (Prof. M. Rohde))

In der Medizin spielen zunehmend antibiotikaresistente Bakterien, auch multiresistente oder sogar panresistente, eine Rolle. Das Problem entwickelt sich zu einer globalen Krise, die bereits 2014 von der WHO in ihrem ersten Überblicks-Report thematisiert wurde. Anfang 2017 publizierte die WHO eine „Priority Pathogens“ Liste der Bakterien, die am häufigsten an multiresistenten Infektionen beteiligt sind und den größten Handlungsbedarf hinsichtlich ergänzender antibakterieller Therapien erfordern. Die betreffenden Bakterien gehören zu den häufigen o.g. Globetrottern wie Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, etc.. Wenn sie als multiresistente Stämme als sogenannte Krankenhauskeime beteiligt sind oder geschwächte Menschen dauerhaft besiedeln, werden diese Infektionen oft lebensbedrohlich.

Empfindlichkeitsprüfung zweier MRSA-Patientenisolate gegenüber 10 verschiedenen Phagen
Empfindlichkeitsprüfung zweier MRSA-Patientenisolate gegenüber 10 verschiedenen Phagen Quellenangabe Bild: Leibniz-Institut DSMZ (I. Korf)

Die Wirkung lytischer Phagen ist daher dringend erwünscht, zumal bei Phagentherapie keine nennenswerten Nebenwirkungen beschrieben sind und einige Phagen besser durch Biofilme dringen als Antibiotika. Phagen stellen das einzige Arzneimittel dar, welches sich am Infektionsort selbst vermehrt und nach Lyse aller passenden Bakterien wieder zerfällt. Somit wirken Phagen selbstregulierend. Da sich für einen bakteriellen Erreger aus einem Set verfügbarer Phagen mehrere als passend erweisen können, wird der therapeutische Einsatz solcher Mischungen verschiedener Phagen angestrebt. Dadurch wird nicht nur deren synergistische Wirkung vermutet sondern auch die natürlicherweise entstehende bakterielle Phagenresistenz reduziert. Phagen für Therapiezwecke werden anhand diverser Eigenschaften sorgfältig ausgewählt, ein wichtiger Aspekt ist möglichst geringes Auftreten bakterieller Resistenz. Bakterielle Phagenresistenz hat keine vergleichbar nachhaltig negativen Konsequenzen wie Antibiotikaresistenz, denn sie verbreitet sich nicht als Umweltlast, wird nicht durch horizontalen Gentransfer zwischen Bakterien übertragen und neue Phagen können für die meisten Bakterien jederzeit gefunden werden. Die Spezifität der Phagen stellt einen großen Vorteil gegenüber Antibiotika dar, ist aber auch der Hauptgrund für den individuellen Charakter der Phagenanwendung als maßgeschneiderte Therapie im Einzelfall.